主要区别是药物不一样，幽门螺旋杆菌三联疗法是用三种药物进行治疗，而四联疗法采取的是四种药物。三联疗法是一种抗生素药物配合胃黏膜保护剂和胃酸抑制剂进行治疗，而四联疗法是采取两种不同的抗生素药物同时联合胃黏膜保护剂和胃酸抑制剂治疗。四联疗法通常比三联疗法的效果明显。